La tira cuenta las andanzas de un niño y de su tigre quien es, a los ojos del mundo, una figura de peluche, pero para Calvin (y los lectores de la serie) se trata de un ser vivo inteligente, simpático y ocurrente. Ambos enfrentan distintas situaciones que van desde problemas familiares hasta viajes en el tiempo (a bordo de una caja de cartón).